摘要：目前常用于治療銀屑病的最新藥物分為兩類(lèi)，第一類(lèi)是小分子藥物亦稱(chēng)小分子抑制劑，該藥物作用于患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，小分子藥物的出現(xiàn)是銀屑病藥物領(lǐng)域一次重要的突破，已經(jīng)臨床使用的藥物有托法替步和阿普斯特。第二類(lèi)是針對(duì)銀屑病發(fā)病過(guò)程中的某些細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞起作用的生物制劑，該藥應(yīng)用于中度乃至重度的銀屑病患者，其中些許生物制劑還被用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療。本文重點(diǎn)介紹治療銀屑病的小分子藥物概況及其研究進(jìn)展。

　　銀屑病是一種由多環(huán)境因素、多基因遺傳刺激誘導(dǎo)的免疫異常性、慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，它主要累及人體的關(guān)節(jié)和皮膚。近年來(lái)生物制劑和小分子藥物在銀屑病上的應(yīng)用，讓治療銀屑病領(lǐng)域有了一個(gè)突破性的進(jìn)展。但由于生物制劑存在的不良反應(yīng)、耐藥性差和高昂的價(jià)格等問(wèn)題，使其在臨床使用上具有一定的局限性，而小分子抑制劑具備安全、高效、穩(wěn)定性好、成本低等優(yōu)勢(shì)，所以銀屑病的重點(diǎn)研究方向是小分子抑制劑。

　　銀屑病治療用小分子的上市藥物

　　據(jù)WHO(世界衛(wèi)生組織)發(fā)布的《全球銀屑病報(bào)告》中顯示小分子治療銀屑病藥物通常包括軟化劑角質(zhì)促進(jìn)劑(如水楊酸)、維A酸類(lèi)(如阿維A)、維生素D3類(lèi)似物(如卡泊三醇)、他克莫司(tacrolimus)、補(bǔ)骨脂素加長(zhǎng)波(PUVA)、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等。近年來(lái)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的銀屑病小分子治療藥物主要有：利奧制藥的二丙酸倍他米松(Enstilar)、新基公司的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑阿普斯特(apremilast)和印度制藥公司的Sernivo(DFD-01)等。

　　對(duì)于全球龐大的銀屑病患者群體而言，已上市的銀屑病治療用小分子藥物遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足該群體的需求，還要更多相關(guān)的新藥來(lái)彌補(bǔ)市場(chǎng)缺口。

　　銀屑病治療用小分子藥物專(zhuān)利情況

　　據(jù)科睿唯安的數(shù)據(jù)庫(kù)中顯示(檢索日期：2010-2017年)銀屑病的相關(guān)專(zhuān)利共有11098件，其中1790件的專(zhuān)利是相關(guān)銀屑病治療用小分子藥物。數(shù)據(jù)中專(zhuān)利排名前三位的小分子藥物分別是：阿普斯特(40件)、倍他米松(32件)、維生素A(27件)。

圖1 2010-2017年銀屑病小分析藥物專(zhuān)利

(資料來(lái)源：科睿唯安)

　　治療銀屑病的小分子抑制劑研究進(jìn)展情況

　　目前多種研究表明在銀屑病發(fā)病中起重要作用的有免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路等，這些研究成果為銀屑病的治療提供了多個(gè)新的靶點(diǎn)?，F(xiàn)在根據(jù)小分子抑制劑作用的靶點(diǎn)進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)其進(jìn)行論述。

　　一是磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，代表藥物是阿普斯特，該藥物可以通過(guò)抑制PDE-4活性來(lái)阻止cAMP水解，并激活PKA及其下游信號(hào)通路，促進(jìn)抗炎介質(zhì)IL-10的生成，從而減少炎癥因子IFN-γ、IL-23、TNF-α等的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，阿普斯特可顯著改善人體表面受損面積，并緩解瘙癢癥狀，提高患者生活質(zhì)量，在208周的時(shí)候仍能保持較好的療效。阿普斯特有一定的自身的局限性，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適現(xiàn)象。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療銀屑病，推薦口服維持劑量每天2次，每次30mg。

　　二是酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制劑，AK-STAT通路在角質(zhì)形成細(xì)胞分化的階段具有非常重要的作用。其中代表藥物是托法替尼，該藥物通過(guò)抑制JAK1/3相關(guān)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)阻斷與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)的IL-2、IL-9等細(xì)胞因子的分泌，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞和Th細(xì)胞群的增殖和活化，從而減少炎癥介質(zhì)的生成，改善患者的臨床癥狀。通過(guò)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)表明，托法替尼對(duì)斑塊型銀屑病具有顯著的療效，其主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞和紅細(xì)胞下降。目前FDA尚未將銀屑病納入托法替尼的適應(yīng)癥。

　　三是蛋白激酶C(PKC)抑制劑，PKC抑制劑通過(guò)阻止T細(xì)胞異常激活來(lái)控制銀屑病，可以減少I(mǎi)L-12、IL-2和TNF-α等炎癥因子的分泌，同時(shí)還能恢復(fù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，糾正免疫功能的失衡。其中代表藥物是索曲妥林，它可以明顯減少皮損中T細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，可以明顯的改善患者的癥狀，并具有較好的耐受性。

　　神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(NGF-R)抑制劑、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制劑、二甲基延胡索酸(DMF)受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體抑制劑等相關(guān)抑制劑均可阻斷與銀屑病發(fā)病相關(guān)的信號(hào)或通路，從而達(dá)到治療作用。目前以上抑制劑還未有相關(guān)藥物上市使用，其治療效果和安全性還需更多的樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

　　結(jié)語(yǔ)

　　目前，已上市的銀屑病治療用小分子藥物并不能滿(mǎn)足銀屑病患者群體的需求，但隨著科研人員對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，將來(lái)必定會(huì)有更多新型療法和新型藥品出現(xiàn)。而隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，也會(huì)出現(xiàn)療效更佳、選擇性更強(qiáng)、價(jià)格更低的小分子抑制劑，有望使銀屑病患者的病情得到長(zhǎng)期緩解甚至完全治愈，從而大大的改善銀屑病患者的生活質(zhì)量和社交現(xiàn)狀。