基因治療是將正常基因或帶有治療作用的基因通過一定方式導入人體，以糾正或補充基因缺陷及異常所帶來的疾病的治療方案。1972年，美國生物學家T. Friefman及R. Robin在《科學》雜志上發表文章《Gene therapy for human genetic disease?》，提出了基因療法用于遺傳疾病治療的假設。這一文章被廣泛認為具有劃時代的前瞻性。此后伴隨一系列臨床試驗的開展，基因治療的發展經歷了“初期探索”、“狂熱發展”、“曲折前行”和“再度繁榮”四個階段。

基因治療發展歷史（來源：華金證券）

目前基因治療有兩種基本策略：第一種使用整合型載體，將基因導入前體細胞或干細胞基因組，伴隨著細胞的分裂將插入的基因傳遞至子代細胞；第二種使用非整合型載體，轉入的基因獨立存在于不具備分裂能力或分裂極慢的宿主細胞核內，以實現相關基因的持續表達。目前針對這兩種治療策略，基因治療的具體治療過程可以分為體外治療和體內治療兩類。

體外治療的過程是將患者自體細胞分離，并在體外轉入治療性基因，最后將細胞輸注回患者體內。體外療法一般使用整合型載體，對諸如造血干細胞等具有持續分裂能力的細胞進行基因插入。與之對應的，體內治療則使用非整合性載體，大多通過靜脈注射等與一般藥物類似的給藥方法，更具可操作性。

在具體應用上，基因治療技術主要分為以病毒為載體的基因遞送技術和基因編輯技術兩大類。

基因遞送技術可以采用導入正常基因，以緩解自身有缺陷的相關基因，或導入致病基因的抑制性序列如（iRNA、shRNA等）降低致病基因翻譯或轉錄水平等策略。

基因編輯技術則主要以鋅指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、轉錄活化因子樣受體核酸酶（transcription activator-like effector nuclease,TALEN）和成簇的規律間隔短回文序列重復（clustered regulatory intersoaced short palindromic repeat,CRISPR）-CRISPR相關蛋白(Cas)三類技術為代表，可實現對于目的基因的校正、敲除和增加。

目前對于體外/體內兩種治療策略的安全性考慮核心因素有所不同，體外治療側重基因組整合過程中造成插入突變的風險，體內療法則關注病毒輸注所造成的過度免疫反應。

除此之外，質粒DNA、裸DNA等也可通過非病毒基因遞送方式，諸如顯微注射、基因槍或者脂質體、納米顆粒等。但這種方式可使用的組織/細胞較為局限，目前轉染效率較低，相關載體依然在不斷開發中。

遺傳病、罕見病治療是基因治療的重要應用方向，目前已經獲批上市的基因療法多圍繞這兩點展開。但價格高昂，監管有待完善，競爭激烈但適應癥有限，基因治療行業在業界廣泛關注的同時也伴隨爭議。接下來，本文將從罕見病、遺傳病基因治療的相關進展，基因治療相關政策、行業規范及支付體系，競爭格局等三個方面，帶你了解不一般的基因治療。

基因療法目前的應用包括單基因遺傳病、血友病、眼科及部分神經退行性疾病，發病/治療機制相對明確的多基因遺傳病以及癌癥的治療研究。本文就第一部分治療領域的藥物獲批及臨床試驗進展情況進行了一定的整理和分析。

自2016年以來，歐盟EMA和美國FDA共批準了6款基因療法產品，其中包括兩款治療B細胞血液腫瘤的CAR-T細胞療法以及四款治療嚴重單基因遺傳病的基因療法。第一款獲得批準的AAV基因療法為荷蘭uniQure公司的Glybera,于2012年獲得EMA批準，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但由于其效果有限、定價太高（平均一次療法100萬美元）且適應癥太過罕見（發病率1/100萬），上市至今僅有一位患者接受治療，Glybera在2017年黯然退市。

2016年5月，EMA批準了GSK公司的Strimvelis上市，用于治療腺苷酸脫氫酶（ADA）缺失導致的嚴重聯合免疫缺陷（SCID）(GSK于2018年4月將包括Strimvelis在內的罕見病基因療法管線以19.9%的股權交換轉移至Orchard Therapeutics公司)。

由于免疫系統嚴重受損，部分ADA-SCID患者會在嬰幼兒時期死亡，其他的患者也只能終生生活在無菌環境中，ADA-SCID也因此被稱為“泡泡男孩病”。在該療法出現之前，患者只能依靠干細胞移植或酶替代療法控制，酶替代療法需要每周注射，每年價格40萬美元左右。

Strimvelis是一種體外基因療法，使用γ-逆轉錄病毒將正常ADA基因導入患者CD34+ HSPCs中。該療法的價格大約在66萬美元一次，理論上僅需一次治療即可終生獲益。

2017年12月，FDA批準了Spark Therapeutics公司開發的Luxturna,用于治療RPE65雙等位基因突變導致的遺傳性視網膜疾病先天性黑朦癥Ⅱ型（Leber’s congenital amaurosis, LCA）。RPE65基因突變導致其蛋白失去異構酶活性，引起了11-順-視黃醛的缺乏，從而造成患者體內的光感受器細胞無法感光。到了晚期，11-順-視黃醛的缺乏可能引發視錐細胞和視桿細胞變性，發生嚴重的視力喪失。在Luxturna獲批上市前，LCA尚無有效治療藥物。Luxturna使用AAV2攜帶RPE65基因，采用在視網膜下腔直接注射的方法將病毒導入眼球中。該療法的雙眼治療價格在85萬美元左右。

2019年5月，FDA批準了諾華公司旗下AveXis Inc.的體內基因治療藥物Zolgensma，用于治療SMN1雙等位基因缺陷導致的脊髓型肌肉萎縮（SMA）嬰兒患者(<2歲)。SMA的發病率約為1/5000-1/12000，表現為進行性肌肉無力、癱瘓等癥狀。按照SMN基因拷貝數以及蛋白表達水平，SMA嚴重程度可分為四種亞型，其中I型最為嚴重，出現癥狀時，嬰兒一般6個月大，僅有8%的嬰兒能夠生存超過兩歲。在Zolgensma獲批之前，美國藥企Biogen的Spinraza是唯一被批準治療SMA的療法。與Zolgensma的治療思路不同，Spinraza是一種SMN基因的反義寡核苷酸（ASO），需要通過腰穿鞘內注射，每4個月一次。Spinraza理論上可能需要終生注射，相對應的治療價格為第一年75萬美元，此后每年37.5萬美元。Zolgensma通過靜脈輸注載有SMN功能基因的AAV9載體，實現對于SMA的根治。該產品官方定價為212.5萬美金一次治療，被稱為史上單次治療最貴藥物。

然而在FDA批準上市后的一個月，Zolgensma的研發生產公司AveXis主動向FDA和其他監管機構承認，這一基因療法在一項動物實驗中存在部分數據操縱的問題。2019年8月6日，FDA啟動對于Zolgensma數據準確度的全面審查，截至目前，調查結果未顯示該產品在安全性、功效性和質量上存在問題。

2019年6月，EMA對藍鳥生物開發的藥物Zynteglo進行了有條件批準，同意Zynteglo用于治療12歲以上非β0/β0基因型輸血依賴型β-地中海貧血（TDT）患者。TDT是一種遺傳性貧血病，由于編碼β-珠蛋白的基因發生缺陷或突變，導致β-珠蛋白合成降低而α-珠蛋白過量并以不可溶的包涵體存在于紅細胞中，誘導紅細胞凋亡產生貧血癥狀。該病世界范圍內發病率為1/10萬，歐盟區為萬分之一，而部分地區發病率極高（塞浦路斯 14%、撒丁島10.3%）。TDT的常規療法為長期輸血聯合貼螯合劑或造血干細胞移植。

Zynteglo為一種體外基因療法，通過慢病毒載體將功能性人βA-T87Q-珠蛋白基因導入CD34+ HSC中并回輸，使患者能自主生成β-珠蛋白，從而產生足夠的血紅蛋白，減少或消除輸血治療的必要性。此外，藍鳥生物正在測試Zynteglo在鐮刀型紅細胞貧血中的療效，計劃2020年在美國進行銷售。該療法的180萬美元一次治療，是僅次于Zolgensma的“第二貴”藥物。

截至2019年9月，以lentivirus為載體的體外基因治療臨床試驗共有115項，以rAAV為載體的體內基因治療臨床試驗共有190項。以ZFN、TALEN和CRISPR-Cas技術作為基因編輯工具的臨床試驗共32項，大部分針對腫瘤的治療。

在罕見病/遺傳病治療領域，有4項研究是使用rAAV作為載體的體內基因編輯試驗，另外5項為體外基因編輯試驗（未使用慢病毒作為基因編輯工具的遞送載體）。在正在進行中的基因治療臨床試驗中，約58%為Ⅱ期研究、33%為Ⅰ期研究，Ⅲ期臨床試驗占比大約9%。

目前正在進行的以慢病毒為載體的體外基因療法臨床試驗共有55項，多數集中于X-連鎖嚴重聯合免疫缺陷、鐮刀型紅細胞貧血、血友病、粘多糖貯積癥（MPS）以及溶酶體貯積癥等遺傳病的治療。部分相關臨床試驗的情況整理如下：

罕見病體外基因療法部分臨床試驗整理

數據來源：Clinicaltrials.gov, 探針資本整理

在不同血清型中，研究最為充分的AAV2和AAV8最多地被用于臨床試驗。由于rAAV的不同血清型天然存在對于特定組織和器官的靶向性，目前大多數基于rAAV的基因治療集中于對肝臟、橫紋肌和中樞神經系統的特異性靶向。多種天然AAV衣殼蛋白均可傳輸至肝臟，該載體在治療A型血友病、B型血友病、家族性高膽固醇血癥、鳥苷酸轉糖化酶缺乏癥和Crigler-Najjar綜合癥中發揮作用。

AAV8和AAV9可以針對全身多種肌肉類型，用于治療杜氏肌營養不良（DMD），以及運用心臟中與某些信號通路和代謝相關的特定基因如SERCA2a治療心臟衰竭等。

AAV為載體的體內基因療法臨床試驗統計（截至2018年11月）（來源：Nature）

從上圖可以看出，臨床開發中rAAV的基因遞送治療中，很大一部分作用于中樞神經系統，包括腦以及眼球。眼球是一個相對分隔的器官，血眼屏障的存在使得rAAV病毒直接眼底注射即可達到基因遞送的效果，且治療所需病毒載體數量較少，不會導致炎癥性免疫反應，減少了由于抗體中和或免疫反應引起的療效降低。

目前針對眼部進行基因治療臨床試驗的適應癥包括先天性黑朦、遺傳性脈絡膜視網膜營養不良、全色盲和Leber遺傳性視神經病變（LHON）。

相比之下，大腦更加復雜，體積相對較大，因此腦實質直接注射rAAV會導致rAAV的局部分布。對于如帕金森癥這類致病區域相對明確的神經系統疾病，核殼區域使用rAAV即為理想治療方法。另外，鞘內注射病毒至腦脊液間隙也可獲得更廣泛的中樞神經分布，但相對風險較大。AAV9和AAVrh.10可以穿越血腦屏障，因此可用其將基因傳遞至神經元和膠質細胞。目前已經有研究證明了全身性rAAV治療中樞神經系統疾病的療效，包括脊髓型肌萎縮癥（SMA）、肌萎縮側索硬化癥、卡納文病等適應癥。部分rAAV基因遞送臨床試驗的情況如下表所示：

部分rAAV基因遞送臨床試驗統計

數據來源：Clinicaltrials.gov，探針資本

由于基因編輯技術本身較新，機制并非完全揭示，脫靶效應并非完全可控，出于安全性的考慮，即便在科研領域引起了極大的關注和廣泛的研究，基因編輯技術真正在臨床當中應用仍然相對有限。截至目前，在臨床試驗中可查的三種基因編輯技術分別為ZFN (14項)，TALEN( 3項)，CRISPR (15項)，其中ZFN的大部分臨床試驗針對HIV感染（8項試驗，CCR5作為靶點），TALEN和CRISPR的大部分臨床試驗集中在多種癌癥的治療領域（13項），并且中國的臨床試驗總數在全球名列前茅。

在罕見病/遺傳病治療領域方面，ZFN的5項試驗全部被Sangamo公司囊括，適應癥包括B型血友病、MPS以及地中海貧血和鐮狀細胞病（與Bioverativ賽諾菲子公司合作進行）。CRISPR-Cas9相關試驗共四項，3項為針對血液疾病的體外治療，其唯一的體內治療研究針對先天性黑朦。

罕見病/遺傳病基因編輯臨床試驗匯總

數據來源：clinicaltrials.gov，探針資本

 首例CRISPR體內基因編輯藥物治療原理（來源：Editas官網）

基因治療，尤其是采用基因編輯技術進行的基因治療作為一項新興技術，在世界各個地區受到不同政府組織不同程度的監管。其中歐美地區在該領域具有相對嚴謹和完善的監管體系，國內法律法規及監管則有待進一步的發展。此外，行業內多個國際聯合組織同樣在規范技術及其臨床應用上發揮著重要的作用。

具體到罕見病的基因治療方面，目前70%的基因療法都是針對罕見病。美國、歐盟、日本、以及中國等多個國家和地區在近些年均出臺了一系列針對罕見病的利好政策，如稅收抵免、專項基金資助研究、市場獨占期、加快其注冊審評審批等。罕見病療法在申報臨床試驗時還可適當的減少臨床試驗病例數或者提出免做臨床試驗申請。比如Mustang Bio公司和圣猶達兒童研究醫院合作開發的針對X-SCID的MB-107慢病毒載體基因療法就被美國授予再生醫學先進療法認定（RMAT）。RMAT是專門為再生性療法設立的審評途徑，與FDA的突破性療法認定類似.這一認證將加快該療法的開發和評審速度。

2017年12月先天性黑朦治療藥物Luxturna在美國上市后，我國藥監局在2018年11月1日將其列入第一批臨床急需境外新藥公示名單，目前正在通過快速審批通道。由此可以看出，針對罕見病的政策在大幅度傾斜，這也鼓勵了基因療法針對罕見病治療領域的引進、研發、生產。此外，由于目前上市遺傳病基因治療產品超高的定價，該療法的支付體系亦是多方關注的熱點。

美國是基因治療方面先驅者，對基因治療的監管體系相對完整。與世界各國的相關監管機構相比，美國傾向于保守和謹慎的態度。比如歐盟于2012年批準了第一例基因治療藥物，而FDA直到2017年才批準第一款基因治療藥物。

早在1974年美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）就成立了重組DNA咨詢委員會（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC），其使命從對于使用操縱核酸的新興技術開展的研究，擴大到了涵蓋對人類基因治療方案的審查和討論。1984年，FDA首次對基因治療產品進行監管，形成了FDA、NIH對基因療法雙監管的格局。1990年，FDA開始批準人類基因療法試驗。但1999年基因療法出現了死亡事故，這導致政府加強了對基因治療的審查監管力度，FDA和NIH先后公布了基因治療的多項監管方法，同時具體監管方式也在不斷發生改變。

 美國對基因治療的監管歷史（來源：NEJM,探針資本）

2018年8月，FDA和NIH共同在《NEJM》上發表文章，聲明并沒有充分的證據證明基因療法存在特殊的、不可預知的安全風險，不需要不同于其他治療方法的監管措施。因此，美國將對現有基因治療的監管體系實施改革，監管職能逐步精簡到單一機構FDA，鼓勵基因療法的開發。FDA根據基因治療技術發展情況的不斷更新，從產品研發的各個環節給予企業指導，目前共發布了12個指南，涉及七個方面。

FDA關于基因治療的相關法規

* 代表草案

數據來源： FDA官網，探針資本整理

以2018年發布的《罕見病的人類基因療法指南》（草案）為例，該指南旨在幫助申辦者設計臨床開發計劃，就其可能存在有限的研究人群、規模，潛在的可行性和安全性問題，以及與解釋有效性的問題給出了建議。

在基因治療領域，我國在基礎研究和臨床試驗開展相對較早，1991年便進行了2例逆轉錄病毒體外治療B型血友病的臨床試驗。然而與之對應的是長久以來政策法規相對落后、內容也相對簡單，對其研究過程中涉及到的具體問題未有詳細的說明和規定，法規約束性不強。早期，國內在此類產品的審批上相對松懈，比如2003年一款名為“今又生”的針對頭頸部腫瘤P53基因抗癌藥物，在臨床試驗僅有100余例樣本且沒有標準Ⅲ期臨床試驗數據的情況下，就被獲批上市，宣稱“全球首例獲批上市的基因治療藥物”；此外還有2018年底讓全球為之震驚的“世界首例基因編輯嬰兒”事件，也嚴重損害了中國科技界及相關政府機構的形象和利益。

在這樣的背景下，2019年起，相關政府機構開始不斷加強對于基因治療領域的監管：

2019年4月發布的《民法典人格權編（草案二次審議稿）》增加規定：從事與人體基因、人體胚胎等有關的醫學和科研活動的，應當遵守法律、行政法規和國家有關規定，不得危害人體健康，不得違背倫理道德。在8月22日提交的人格權編草案三審稿中進一步增加規定：從事此類活動“不得損害公共利益”。2019年5月發布《中華人民共和國人類資源遺傳管理條例》，在基因編輯方面根據最新形勢變化做出了相應的修改和完善。

國家藥典委2017年立項，參考FDA、美國藥典等對于基因治療制品的要求，于2019年6月公布了《人用基因治療制品總論（公示稿）》，對通用的技術提出了要求，為保障制品的安全性、有效性奠定良好基礎，也將推動此類技術制品的產業化進程和臨床應用。此外，國務院表示，為了進一步加強對包括“基因編輯”在內的生命科學研究、醫療活動的規范和監管，2019年還將加快生物技術研究開發安全管理和生物醫學新技術臨床應用管理方面的立法工作，以形成相關領域的全過程監管鏈條。相信基因療法的相關技術在未來將會以更嚴謹的方式在國內發展。目前國內涉及基因療法的相關部分法律法規整理如下。

國內基因治療相關部分法規

數據來源：公開資料，探針資本整理

除了相關政府部門的監管和指導之外，針對基因治療這一新型療法，國際上同樣存在相關的行業聯合會，比如NIST基因編輯協會、國際標準化組織ISO以及再生醫學聯盟（ARM）等。聯合會在科學家和相關企業的呼吁下，為基因治療制定生物倫理國際框架。

ARM是細胞和基因治療以及更廣泛的再生醫學領域國際倡導組織，近期主導開發了基因治療開發人員原則聲明。《原則聲明》明確了使用基因編輯技術的五項關鍵原則，包括認可體細胞基因編輯的治療應用研究，支持使用基因編輯標準以促進安全有效的基因編輯療法；呼吁繼續發展個國家和區域調控框架，以指導體細胞基因編輯技術的發展；暫停生殖系基因編輯目前在人體臨床環境中的使用以及除非有關生殖系基因編輯的倫理和潛在安全問題得到充分解決，否則不支持或寬恕生殖系基因編輯用于人類臨床試驗或人類植入的共同承諾。該聲明由13個使用基因編輯技術的共同簽署，包括已有基因治療產品上市的藍鳥生物，華人科學家張鋒創立的Editas Medicine以及ZFN技術壟斷巨頭Sangamo Therapeutics等知名企業。

幾款針對遺傳病開發的基因治療藥物陸續獲批上市，其單次治療所需的費用不斷刷新著人們的認知。史上最貴藥物榜單的前三名都被基因治療藥物所占據：最貴藥物為諾華旗下Zolgensma，單次費用212.5萬美元；第二是藍鳥生物Zynteglo，單次180萬美元；第三是Spark Therapeutics旗下Luxturna,單次85萬美元雙眼。

雖然隨著相關藥物的進一步獲批，在打破寡頭的市場獨占性后會迫使寡頭降價，但基因治療藥物本身在研發、制造工藝以及用藥后對患者進行持續監測上的成本都決定了該療法的價格在短期內仍保持在高位。因此如何支付這類價格高昂的藥物，仍是一個難題。

現階段采取的方式包括支付方和藥企共同協商，藥企提出了分期付款、延長付款、按療效付費等創新付費方式。

比如藍鳥生物表示Zynteglo的全款可以在五年分期，每年支付約357567美元，患者在開始治療的時候先支付20%的一次性基因治療費用，另外80%將取決于治療成功率。諾華同時在與保險公司達成“基于結果的協議”，商討五年時間內的支付模式。

諾華和藍鳥等基因療法藥企提供了基于價值的定向選擇，即藥物在起效或分階段幾年后才接受全價。但目前美國的醫療補助和醫療保險制度并非為這些新方案而設立，患者在接受基因治療后的支付問題上，依然會遇到多種挑戰。

因此，罕見病基因療法的支付改革急需進行。我們對目前上市的部分罕見病基因治療藥物的支付方式、政策以及限制進行了梳理，詳見下表。

 罕見病基因藥物支付情況梳理

數據來源：FiercePharma、探針資本整理

參考各國罕見病保障體系，美國采取以商業保險為主、政府醫療保健計劃為補充的形式進行補助。患者可以通過商業保險公司或者藥品保險經營者自愿參加處方藥計劃，根據藥品目錄下不同的層次、不同層級的藥品共付數額及報銷情況靈活選擇。其他國家罕見病的醫療保障體系如下圖所示。考慮到罕見病基因療法能夠達到的“一次治療、終生治愈”的潛在療效，在相關療法價格進一步下降的前提下，相比于傳統療法，基因治療給社會帶來的總的經濟負擔有可能反而減小。因此，這里并不排除國家政府或醫療補助項目在這一領域給予資金支持的可能性。

綜上，我們推測，罕見病基因療法的支付方式，或許會從現有的按時間收費、按療效收費、保險公司付費發展為多支付主體、多支付手段相結合的方式。

我國的罕見病的保障體系與上述國家相比較為單一，主要是通過醫保報銷。國內涵蓋罕見病的商業保險產品較少，相關保險保費較高、賠付條件較為苛刻。我國一些省市地區（如上海、青島、浙江）正在探索并出臺具有地方特色的罕見病藥物保障模式。總的來看，加強醫保談判爭取罕見病基因治療藥物進入醫保目錄，并建立多方參與、多方籌資的支付體系是我國未來罕見病基因療法保障體系的發展方向。

來源：動脈網

主要參考文獻

1. Wang D, Tai PWL, Gao G. Nat Rev Drug Discov. 2019 May;18(5):358-378.

2. Anguela XM, High KA. Annu Rev Med. 2019 Jan 27;70:273-288.

3. High KA, Roncarolo MG. N Engl J Med. 2019 Aug 1;381(5):455-464.

4. Gaj T, Gersbach CA, Barbas CF 3rd. Trends Biotechnol. 2013 Jul;31(7):397-405.

5.Dunbar CE, High KA, Joung JK, Kohn DB, Ozawa K, Sadelain M. Science. 2018 Jan 12;359(6372).

6. Miller JC, Patil DP, Xia DF, Paine CB, Fauser F, Richards HW, Shivak DA, Benda?a YR, Hinkley SJ, Scarlott NA, Lam SC, Reik A, Zhou Y, Paschon DE, Li P, Wangzor T, Lee G, Zhang L, Rebar EJ. Nat Biotechnol. 2019 Aug;37(8):945-952.

7. Paschon DE, Lussier S, Wangzor T, Xia DF, Li PW, Hinkley SJ, Scarlott NA, Lam SC, Waite AJ, Truong LN, Gandhi N, Kadam BN, Patil DP, Shivak DA, Lee GK, Holmes MC, Zhang L, Miller JC, Rebar EJ. Nat Commun. 2019 Mar 8;10(1):1133

8. Miller JC, Tan S, Qiao G, Barlow KA, Wang J, Xia DF, Meng X, Paschon DE, Leung E, Hinkley SJ, Dulay GP, Hua KL, Ankoudinova I, Cost GJ, Urnov FD, Zhang HS, Holmes MC, Zhang L, Gregory PD, Rebar EJ. Nat Biotechnol. 2011 Feb;29(2):143-8

9. Wang H, La Russa M, Qi LS. Annu Rev Biochem. 2016 Jun 2;85:227-64.

10. Fellmann C, Gowen BG, Lin PC, Doudna JA, Corn JE. Nat Rev Drug Discov. 2017 Feb;16(2):89-100

11. Gammage PA, Viscomi C, Simard ML, Costa ASH, Gaude E, Powell CA, Van Haute L, McCann BJ, Rebelo-Guiomar P, Cerutti R, Zhang L, Rebar EJ, Zeviani M, Frezza C, Stewart JB, Minczuk M. Nat Med. 2018 Nov;24(11):1691-1695

12. Bacman SR, Kauppila JHK, Pereira CV, Nissanka N, Miranda M, Pinto M, Williams SL, Larsson NG, Stewart JB, Moraes CT. Nat Med. 2018 Nov;24(11):1696-1700